Anomalisa on omalaatuinen, eksentrinen ja emotionaalisesti hirveän älykäs kertomus keski-ikäisestä miehestä, joka on surullinen ja yksin. Päähenkilöä ei ole täysin hedelmätöntä lukea yhtenä Charlie Kaufmanin monista elokuvallisista alter egoista. Sillä erotuksella, että Anomalisa ei pyöri luovaa työtään tuskailevan Tekijän, vaan valjulle uralle ja ydinperheelle elämänsä luovuttaneen Ottajan ympärillä.
Stop motion -animaation keskushahmo on self help -kirjallisuudella messiaaksi noussut Michael Stone, joka on ison yleisön juhlima mutta massojen keskellä yksin. Stone saapuu Cincinnatiin pitämään luentoa hyvästä asiakaspalvelusta. Lentokoneessa ja taksissa kaikki tuntuvat puhuvan samalla äänellä. Kasvoja voi hädin tuskin erottaa toisistaan. Sama jatkuu Al Fregoli -hotellissa (viittaus oireyhtymään, josta kärsivä luulee kaikkia ihmisiä ympärillään samaksi henkilöksi). Lisäksi kukaan ei tunnu ymmärtävän Stonen brittiaksenttia.
Ja sitten, keskeltä harmaita miesääniä, erottuu jotain aivan muuta. Viereisessä huoneessa yöpyy Lisa Hesselman (Jennifer Jason Leigh), Stonea kuuntelemaan matkustanut asiakaspalvelija. Lisa puhuu uudella äänellä, joka soi kauniimmin kuin mikään muu. Lisa on ujo ja yksinäinen, ja hänellä on kasvoillaan arpi jonka hiukset peittävät vain osin. Lisa on ollut kahdeksan vuotta yksin, ja tykkää laulaa Cyndi Lauperin Girls Just Wanna Have Funia. Lisa on lääpällään Michael Stoneen.
Kaufman ja ohjausvastuun jakava animaatiovelho Duke Johnson sanovat pyrkineensä siihen, että katsoja unohtaa katsovansa nukke-elokuvaa. Se ei vie kauan. Vaikka animaatio on tyrmäävän kaunista ja käsityön määrää on syytä ihmetellä, tarinan inhimillisyys vie pian huomion detaljeista. Hahmot ovat näkyvistä saumoistaan huolimatta oikeita ihmisiä, jotka elävät oikeita elämiä.
Ohjaaja-käsikirjoittajalta tämä on pienimuotoisin ja samalla ehkä kaunein elokuva. Animaattorin lisäksi vaatii ainutlaatuisen kirjoittajan ladatakseen lähikuvat hahmojen kasvoista niin täyteen tunteita. Ja kertoakseen niin paljon siitä, mitä on olla ihminen, ja olla rakastunut, ja olla epätoivoinen. Ja ennen kaikkea olla sen kaiken kanssa ihan yksin.